Блог

Oct 03, 2023

Целенаправленный и целостный

Том коммуникативной биологии

Биология связи, том 6, Номер статьи: 619 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Мозамбик является одной из четырех африканских стран, на долю которых приходится более половины всех случаев смерти от малярии в мире, однако о генетической структуре паразитов в этой стране мало что известно. Мы выполнили ампликон P. falciparum и полногеномное секвенирование на 2251 образце крови, инфицированном малярией, собранном в 2015 и 2018 годах в семи провинциях Мозамбика, чтобы генотипировать маркеры противомалярийной устойчивости и исследовать структуру популяции паразитов с использованием полногеномных микрогаплотий. Здесь мы показываем, что единственными маркерами, связанными с резистентностью, наблюдаемыми при частотах выше 5%, были pfmdr1-184F (59%), pfdhfr-51I/59 R/108 N (99%) и pfdhps-437G/540E (89%). Частота пятикратных мутантов pfdhfr/pfdhps, связанных с устойчивостью к сульфадоксину-пириметамину, увеличилась с 80% в 2015 г. до 89% в 2018 г. (p <0,001), с более низкой ожидаемой гетерозиготностью и более высоким родством микрогаплотипов, окружающих мутанты pfdhps, чем у паразитов дикого типа, что наводит на размышления. из недавнего выбора. Пятикратные мутанты pfdhfr/pfdhps также увеличились с 72% на севере до 95% на юге (2018 г.; p < 0,001). Этот градиент устойчивости сопровождался концентрацией мутаций pfdhps-436 (17%) на севере, увеличением генетической сложности инфекций P. falciparum с юга на север (p = 0,001) и признаком региональной дифференциации микрогаплотипов. . Выявленная здесь структура популяции паразитов дает ценную информацию для проведения противомалярийных мероприятий и эпидемиологических исследований.

Мозамбик входит в десятку стран с самым высоким бременем малярии в мире: в 2021 году, по оценкам, было зарегистрировано 10,2 миллиона случаев заболевания1. Передача малярии в стране очень неоднородна, с высоким бременем на севере и очень низким уровнем передачи на юге. стратегии эффективного контроля и потенциального устранения2. Раннее лечение малярии с помощью комбинированной терапии на основе артемизинина (АКТ) и использование противомалярийных препаратов для профилактики и профилактики остаются ключом к борьбе с малярией и, в конечном итоге, к ее ликвидации. Однако устойчивость к артемизинину3 и препаратам-партнерам4, а также к сульфадоксин-пириметамину (СП), используемому для химиопрофилактики5, ставит под угрозу глобальные усилия по снижению бремени малярии6.

Наблюдение за эффективностью противомалярийных препаратов является ключом к снижению и управлению риском резистентности к противомалярийным препаратам4. Идентификация молекулярных маркеров устойчивости к противомалярийным препаратам привела к появлению генетических подходов, которые могут дополнить исследования терапевтической эффективности, проводимые по стандартизированным протоколам6,7 для подтверждения устойчивости, мониторинга тенденций и подачи сигналов раннего предупреждения6. В случае артемизинина частичная резистентность (замедленное выведение паразитов) связана с мутациями в пропеллерной области pfkelch133,6. В субрегионе Большого Меконга появление этих мутаций было связано с мутациями апикопластного рибосомального белка 10 P. falciparum (pfarps10; PF3D7_1460900), ферродоксина (pffd, PF3D7_1318100), переносчика устойчивости к хлорохину (pfcrt; PF3D7_0709000) и множественной лекарственной устойчивости 2. ( pfmdr2;PF3D7_1447900) гены8. Недавно подтвержденная мутация pfkelch13 R561H была обнаружена в Руанде9 и Танзании10, тогда как A675V и C469Y были связаны с длительным периодом полувыведения паразитов в Уганде11.

Развитие резистентности к препаратам-партнерам ACT продолжает представлять проблему при лечении малярии4. Повышенная устойчивость к пиперахину была связана с амплификацией гена участка хромосомы 14 с участием генов плазмепсин 2 и 312, а также с однонуклеотидными полиморфизмами в предполагаемом гене экзонуклеазы (pfexo, PF3D7_1362500) у изолятов паразитов из Камбоджи12. Мутации в гене транспортера 1 множественной лекарственной устойчивости (pfmdr1) (N86Y, Y184F и D1246Y) были связаны, но не полностью подтверждены, с чувствительностью к нескольким препаратам4,6, включая артесунат-амодиахин и артеметер-люмефантрин13. Мутация K76T в pfcrt вместе с различными наборами мутаций в других кодонах (включая C72S, M74I, N75E, A220S, Q271E, N326S, I356T и R371I) связана с устойчивостью к хлорохину4,6,14. Наконец, неудача клинического лечения СП связана с мутациями A437G и K540E дигидроптероатсинтазы (pfdhps) в сочетании с тройными мутациями (N51I + C59R + S108N) в дигидрофолатредуктазе (pfdhfr)15. Было высказано предположение, что дополнительные мутации pfdhps (S436A/C/F/H и A581G) повышают уровень устойчивости SP16.